小型生物反应器是真正细胞治疗的答案吗?

细胞培养物用于制药和生物技术工业中用于生产双分子物质。 这些分子从修饰或引入生产性细胞如细菌,酵母和哺乳动物细胞如CHO细胞和杂交瘤细胞的特定基因组翻译。 这些工厂的**终产品是要纯化的分子的溶液或通过裂解从中获得分子提取物的细胞。 

这些细胞培养物中的大多数基于悬浮的生长细胞,不附着于底物。 实际上,工业生物反应器的含量是可扩展体积的细胞悬浮液,从0.1升**10,000升或更多,含有数十亿个细胞。 其他较小规模的生物反应器是能够处理标准细胞培养装置以用于高通量协议中的细胞测试的自动仪器。 

细胞培养物用于再生医学的越来越多的应用引入了关于如何工业化生产用于临床应用的足够特异性细胞的新挑战和观点。 **个难题是多少细胞是“足够”。 

制药行业的惯性表明“越多越好”,数十亿或数万亿。 对于某些可能的应用,例如体外器官繁殖(填充特定细胞的支架),可预测数十亿细胞的需要。 但在实现这一目标之前还有一些障碍: 

器官重建所需的大多数细胞类型是锚定依赖性的,如果它们没有与基质(Anoikis)的生理接触,则死亡; 因此,在施加到支架上之前难以在悬浮液中生长它们。 

单罐生物反应器(例如200升)只能生长具有特异性相容性抗原的单细胞类型,因此其将仅对单一相容性患者有用,否则异源器官移植和排斥的相同困难将是存在于这种新的治疗溶液中。 

3. - 大量细胞的产生需要长时间的孵育阶段(可以是数周),直到细胞达到所需数量,然后过量的细胞需要储存或丢弃。 要放弃价格昂贵,储存需要低温保存设施也很昂贵和风险,而且冻存细胞具有的后果在这一领域仍然不明 (1)。 

4. - 每个患者的临床计划和干预需要根据生物反应器的生产灵活性进行调整,创建类似于器官可用性限制产生的等待名单。 

所有这些麻烦在某些情况下是可以接受的,但是大多数预期的医疗应用需要更多的灵活性和更少的细胞。 

这是预见到再生医学的**临床应用只需要合适的细胞的公平植入物在正确的位置,有或无载体 (2)(3),这植入会导致器官不足的再生和重塑在生理方式。 此外,**近的研究表明,干在中枢神经系统中的细胞植入诱导再生不仅由于干细胞的增殖,而且由这些干细胞“分泌组”对旁观者细胞的刺激作用 (4)。 这些植入物可以是成功的具有有限数目的细胞,不超过5**10元 (5)(6)。 这些量可以在常规组织培养装置中的任何地方生长。 此外,对于大多数可能的治疗,广泛接受的是,从100,000**10亿的任何量的干细胞是**适合的(7)。 那么,为什么200个垃圾生物反应器? 

细胞产量取决于初始种子中的细胞数量,细胞类型和培养时间。 此外,生物反应器的介质组成和流体动力学将起决定性作用。 

假设细胞治疗可以并且将被个性化,因为基于骨髓(8)和其他成人组织处理(9)的自体干细胞生产的新技术是可能的并且快速改善。 使用自体细胞避免了从传染性疾病传播到种植体排斥的各种各样的健康风险。 此外,正常成人细胞中多能性诱导的方法快速变得更安全和更有效(11),这意味着所有分化细胞​​的品种可以从自体诱导多能干细胞获得。 这些选项当然意味着从患者获得初始细胞的限制,并且需要用于处理和扩增这些细胞的专用个性化程序。 然而,细胞的**终数量不会很大; 将根据治疗策略,时间表和方案进行调整。 

可以预期,细胞治疗过程将以某种方式类似于任何当前和传统的治疗过程。 将诊断患者,并针对每种具体情况设计治疗计划,包括治疗产品的选择,医疗干预和具有反馈和随访的治疗计划。 因此,时间和患者反应是该过程的重要部分。 今天的治疗是在专家和广泛的医疗保健专业人员的指导下进行的,他们接受过患者安全,医疗仪器使用和维护,治疗控制和进展评估的培训。 获得来自患者的细胞样品,如活检样品,并且充分加工以确保不存在污染,靶细胞的选择和所选细胞的活力维持。 为了保存细胞数量和活力,立即执行这些操作很重要。 但是这些行动可以并且应该在健康设施或健康专业实验室由训练有素的实验室和辅助医务人员在专门仪器的帮助下直接处理。 用户友好和安全的半自动细胞处理器已经存在,安装在医疗设施中用于处理通过脂肪抽吸获得的血液,骨髓和脂肪组织的液体组织,产生准备培养或储存冷冻的间充质干细胞(12)(13)。 类似的仪器现在考虑到用于处理固体组织的生物学家,医生和工程师,例如真皮活组织检查,成纤维细胞来源,其可以是诱导多能干细胞的底物。 

根据治疗策略,培养后的治疗细胞应以某些形式递送; 因此,在生长后,细胞需要特定的制备(单细胞悬浮液,微聚集体,贴片,平片等),其需要具有确定数量的细胞的充分培养过程。 这不是在放大生物反应器概念中实现的。 如果大规模细胞生产变得与个体化应用相容,则必须实施用于治疗递送的第二阶段的制备。 

与目前的医疗程序相比,在许多情况下,治疗性细胞植入物将根据患者反应和医院可能性而分期和施用重复剂量。 这意味着大规模细胞生产的另一个障碍,除非有一个二级过程。 

这种可预测的情景改变了生物反应器技术的游戏; 小规模柔性生物反应器作为细胞治疗应用的合格解决方案:可以想象医疗细胞生物反应器。 这种生物反应器应该汇集在现有工业生物反应器中难以实现的几个特征。 

1。     安全 

安全对于医疗应用**关重要。 将细胞从容器更换为容器增加了污染的风险。 因此,需要封闭容器,封闭传送系统和**小化传送步骤。 

污染迫使丢弃产品,在单个容器生物反应器中没有替代品。 因此,多个复制容器提供了更安全的生产。 

2。     自动 

人的错误随着严格的程序和疲劳的重复而增加。 自动化是标准化程序和长期过程的成熟解决方案。 

3。     使用方便 

自动和非自动装置在其操作是用户友好的并且不需要复杂的操作时更安全。 

4。     紧凑和封闭 

紧凑的尺寸对于任何诊所都是理想的。 但更重要的是仪器将所有组件集成在单元中,避免附加部件,如重型燃气罐,真空泵,混合器等。 

关闭,不暴露于环境,在任何时候都有自己的无菌和无颗粒的环境。 

5。     **小耗材 

简化培养基和生物反应修饰剂用于各种程序性细胞培养过程和细胞递送。 

6。     灵活 

这样的系统应该允许多个患者和多个适用的方案,因为细胞和病理,甚**在给定的医学专业,可以是多样的。

7。     全过程技术 

仪器应执行细胞植入过程的所有步骤,从活检靶细胞的分离,细胞扩增和质量控制到在医疗条件下的治疗产品或植入物的递送。 

8。     信息 

仪器需要向医疗团队提供过程的连续或定期信息:报警,状态,时间,用品更换警告,质量说明,标识数据等。 

9。     可编程时间表 

过程,交付和信息应根据医疗所需时间表进行编程 

10。STORE长期和短期的时间段。 

根据治疗策略,计划将需要临时存储步骤。 因此仪器应包括允许自动进行那种暂停的设备。 

11. 合理的成本 

这不需要解释。 

以这种思维方式,有不同的有前途的方法,例如:TAP生物系统开发了一个自动化系统(紧凑型T选择SC)用于生长锚定干细胞,准备扩展和维护一个以上的干细胞系,使用高达90标准一次性T-75烧瓶在温度,湿度,CO 2,N 2和O 2的环境室中温育。 该系统的尺寸和操作仍然与一般临床使用几乎不兼容。 
celartia医疗机器人细胞培养
另一种方法是基于已证明的装置的进化,其使用具有内部一次性袋(14)的克隆小罐生物反应器,其允许细胞从批次到批次的快速和安全的改变。 一个例子是CellReady 3L生物反应器(Millipore Mobius),该系统具有6个小罐,用于生长悬浮细胞或附着在悬浮微载体上的细胞。 培养方案由一个特殊单元控制,该单元在罐的空气空间中调节O 2和CO 2,并将它们调节到所需的pH,温度和溶解氧(DO)。 然而,完全细胞培养过程不是自动执行的; 例如,播种和收获细胞仍然是完全手工的,并暴露于开放大气,需要高质量的洁净室。 

Celartia提出了一种完全自动化的细胞培养系统,其适用于“医疗细胞生物反应器”的概念,用于临床应用,在诸如心脏病学,神经学,牙科,眼科等医疗专业中的思考。这些应用的特征在于治疗多样化的患者,反复干预和细胞数量的有限需求。 该系统被设计用于基于单个平台的粘附和非粘附细胞培养:单个一次性生物反应器PetakaG3,6mm薄,25ml体积,能够生长高达每千克3000个细胞。 每个这些minireactors的具有微技术生理溶解氧自主控制和CO 2和脱水控制。 这消除了对气体罐/管线,传感器,全局反馈控制等的需要。微反应器被组织在紧凑的蜂窝阵列中,每个部分在程序温度下加热,允许多样化的细胞培养方案。 系统的机器人同时管理数百个这些生物反应器,执行不同的功能,例如细胞收获,细胞接种,培养基交换,细胞计数,生长因子剂量等,向用户发送信息。 设计为桌面仪器,它将承载和处理多达每周2十亿细胞,从不同的患者,从每个患者获得10 5个细胞的种子扩大。 

该仪器可以为每位患者分配100个微型反应器,并且同时管理多达3个患者,每周提供高达2,000,000个细胞和患者,在封闭,无菌和固体GMP下生产,并且在密闭环境中递送,在任何时候都不暴露于意外污染。 此外,该系统将准备好由具有基本的细胞培养技能的受过培训的健康人员的**小注意处理。 

这些机器人中型全自动细胞工厂作为一种新型设备,可以安装在任何细胞治疗单位,并提供研究技术和床边应用之间的联系。 

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